Hugh Laurie je kariero začel kot polovica komičnega dvojca ''Fry and Laurie'' ob boku Stephena Fryja. Skupaj sta v 80. in 90. letih minulega stoletja ustvarila več projektov, med katerimi je bila tudi serija skečev z naslovom A Bit of Fry & Laurie. Skupaj sta nastopila še v priljubljeni britanski televizijski seriji Črni gad, Laurie pa je odmevnejše vloge ustvaril še v filmih Razsodnost in rahločutnost, 101 dalmatinec ter Mišek Stuart Little.

Kljub vsemu mu je največjo prepoznavnost prinesla vloga ciničnega in godrnjavega zdravnika Gregoryja Housa v seriji Zdravnikova vest. Tudi igralcu je lik prirasel k srcu. Ob koncu serije, v kateri je igral med letoma 2004 in 2012, je dejal, da se mu je zdel lik dr. Housa vselej izjemno očarljiv in neskončno zabaven, hkrati pa tudi poduhovljen. Po njegovih besedah je bil House zdravnik na strani angelov.

Laurie je leta 2011 podrl rekord kot najbolj gledan človek na televiziji in kot eden najbolje plačanih igralcev v televizijskih serijah, saj je zaslužil po četrt milijona ameriških dolarjev (skoraj 185 tisoč evrov) na epizodo.

Poleg dveh zlatih globusov je Laurie za vlogo dr. Housa prejel nagradi ameriškega igralskega ceha, še en zlati globus pa mu je bil dodeljen za stransko vlogo v televizijski seriji Nočni receptor. Njegova zvezda na hollywoodskem pločniku slavnih je zasijala leta 2016.

Igralec je tudi velik ljubitelj bluesa in leta 2013 je s svojo skupino The Copper Bottom Band obiskal Slovenijo. Njegov glasbeni prvenec z naslovom Let Them Talk (2011) je osvojil najvišja mesta na blues lestvicah, prav tako je zelo dobre kritike prejel njegov drugi album Didn't It Rain (2013).

V svoji karieri je Laurie sedel tudi za pisalno mizo in spisal roman Poka puška (1996), ki je v slovenščini izšel leta 2009. Prav za to leto je napovedal tudi izid svojega drugega romana The Paper Soldier.