Skupina s slovenskim strokovnjakom razvila sistem, ki omogoča nadgradnjo celic CAR-T

Celična imunoterapija je nov steber biomedicine. Primer je CAR-T – celična imunoterapija, ki je prvi klinično odobren pristop zdravljenja nekaterih krvnih rakov z uporabo gensko spremenjenih celic T. 

Toda čeprav imunoterapija raka s celicami CAR-T predstavlja spremembo paradigme zdravljenja, gre za pristop, ki se še naprej srečuje s številnimi izzivi. 

Med drugim je učinkovitost celic CAR-T omejena pri čvrstih tumorjih, ki predstavljajo večino rakastih obolenj, prav tako  obstajajo škodljivi stranski učinki, kot je na primer "citokinska nevihta", ki lahko privede do življenjsko ogrožajočih zapletov.

Iskanje rešitev, kako ta način zdravljenja izboljšati, je zato še kako pomembno. Raziskava z naslovom "Izražanje inducibilnih faktorjev reprogramira celice CAR-T za izboljšano delovanje in varnost", ki je bila objavljena v vodilni mednarodni reviji s področja onkologije "Cancer Cell", tako predstavlja pomemben prispevek k reševanju teh izzivov. 

Dr. Anže Smole in njegov mentor iz ZDA, dr. Daniel J. Powell Jr., sta idejno zasnovala, vodila in koordinirala šest let trajajočo raziskavo, v kateri je 26-članska mednarodna skupina razvila inovativen, klinično pomemben genski sistem, ki omogoča nadgradnjo celic CAR-T z novimi funkcijami. 

Raziskavo so izvajali v Centru za celične imunoterapije, ki ga vodi oče celične imunoterapije s celicami CAR-T dr. Carl H. June na Medicinski fakulteti Perelman Univerze v Pensilvaniji v ZDA.

Skupina je razvila klinično pomembno gensko platformo, poimenovano Uni-Vect. Ta omogoča, da celice CAR-T ob prepoznavi rakaste celice pričnejo proizvajati dodatne molekule, ki ojačajo funkcije in delovanje celic CAR-T z namenom bolj učinkovitega ali varnega delovanja. 

V tem sistemu je izražanje želene molekule časovno omejeno, prekine se, ko rakastih celic ni več, s tem pa se zmanjša možnost stranskih učinkov. Uni-Vect je načrtovan iz molekularnih komponent, ki izvirajo iz človeka, da bi se izognili potencialni imunogenosti in zagotovili zanesljivo in varno delovanje. 

Platformo so uporabili v treh različnih terapevtskih implementacijah in delovanje dokazali v laboratoriju in predkliničnih modelih na laboratorijskih živalih.

V prvi terapevtski implementaciji so v celice CAR-T dodali molekulo, ki okrepi delovanje imunskega sistema in na ta način izboljšali učinkovitost celic CAR-T proti čvrstim tumorjem. Uni-Vect je omogočil varno uporabo te molekule, kajti če ga niso uporabili, laboratorijske živali zaradi škodljivih stranskih učinkov molekule niso preživele. 

V drugem primeru so se avtorji lotili nevarnega učinka citokinske nevihte. Ta se trenutno sicer uspešno zdravi z biološkim  zdravilom tocilizumab. Celice CAR-T so nadgradili tako, da biološko zdravilo na osnovi tocilizumaba proizvajajo kar same in sicer le takrat, ko so rakaste celice prisotne. Laboratorijske živali brez vgrajenega varnostnega sistema so podlegle toksičnosti citokinske nevihte, nadgrajene celice CAR-T pa so uspešno odstranile rakaste celice, hkrati pa avtonomno zavirale citokinsko nevihto. 

V tretji terapevtski aplikaciji pa so avtorji v celice CAR-T vnesli molekule, ki spadajo v družino transkripcijskih faktorjev, ki spreminjajo ustroj delovanja celic CAR-T. Želeli so izboljšati lastnosti celic CAR-T, ki so se ob dosedanjih kliničnih študijah in uporabi izkazale kot ključne za terapevtski uspeh. Razvili so celice CAR-T, ki se po injiciranju v laboratorijske živali bolje delijo. 

Poleg terapevtskih implementacij so Uni-Vect uporabili tudi kot raziskovalno orodje, in sicer kot platformo za karakterizacijo novih imunskih receptorjev, specifično T-celičnih receptorjev za prepoznavanje neoantigenov, kot zelo atraktivnih tarč za zdravljenje raka. 

Avtorji menijo, da raziskava kot celota postavlja pomembne temelje za razvoj inovativnih, klinično pomembnih celičnih imunoterapij naslednje generacije. "Verjamem, da gre za pomemben prispevek k razvoju naslednje generacije celičnih imunoterapij in upam, da ima na dolgi rok potencial prispevati k zdravju ljudi z resnimi bolezenskimi stanji, kot je rak," je ob tem dejal Smole. 

Powell pa dodaja: "Platforma Uni-Vect predstavlja pomemben tehnični napredek na področju imunskega genskega zdravljenja, saj bo raziskovalni skupnosti zagotovila enoten virusni vektorski sistem za izboljšanje klinične učinkovitosti in varnosti terapij z gensko spremenjenimi celicami T ter uporabno orodje za učinkovito predklinično testiranje in optimizacijo novih imunskih receptorjev in pomožnih molekul."