Novo zdravilo za cistično fibrozo: preboj, o katerem govorijo s solzami v očeh

Nekaj dni zatem, ko je začela jemati novo zdravilo Trikafta, pa so njeni zdravniki izmerili njeno pljučno funkcijo in bili tako osupli nad napredkom, da so morali preveriti, ali so brali  izvide prave pacientke. ''Kot oseba, ki živi s cistično fibrozo, sem vedno živela v strahu, kaj se bo zgodilo. Zdaj pa sem celo pretekla nekaj kilometrov, ker sem čutila, da moram nekako počastiti izboljšanje stanja, ki mi ga je podarila nova terapija,'' je povedala za Washington Post.

Preboj, o katerem govorijo s solzami v očeh

Kot piše Washington Post, gre za terapijo, ki je pri sodelujočih v kliničnih  raziskavah dramatično izboljšala delovanje pljuč. Gre za tako dolgo pričakovan preboj, da se mnogim zdravnikom in bolnikom, ko govorijo o njem, zarosijo oči. Pacienti s cistično fibrozo (CF), ki so se zdaj, ker jim je bilo rečeno, da bodo umrli mladi, težko odločali za študij, bodo lahko morda nekoč glede na optimistične napovedi znanstvenikov začeli razmišljati celo o načrtih za upokojitev, piše Washington Post.

Kot izpostavljata dr. Uroš Krivec in dr. Ana Kotnik Pirš z ljubljanske Pediatrične  klinike, je razlika od nekajmesečnega preživetja leta 1938 do trenutnega pričakovanega preživetja čez 40 let dramatična. Kot pojasnjujeta, so z matematičnim modelom iz podatkov iz evropskega registra bolnikov s CF leta 2015 predvideli, da se bo do leta 2025 število bolnikov povečalo za kar 50 %, od tega 25 % otrok in 75 % odraslih. Po predpostavkah naj bi otroci, ki jih odkrivamo s presejanjem novorojenčkov danes, ob uporabi vseh trenutno razpoložljivih metod zdravljenja živeli povrečno preko 60 let. V Sloveniji je 112 bolnikov s cistično fibrozo,  optimistično prihodnost 28-letne Sarah pa bi lahko v Sloveniji delilo 88 % pacientov, pojasnjujejo na ljubljanski Pediatrični kliniki.

Kot pravi predsednica Društva za cistično fibrozo Slovenije Slavka Grmek Ugovše: ''Menim, da je navdušenje v tujih medijih, kot tudi pri nas, nad to kombinacijo zdravil upravičeno.''

Cistično fibrozo povzroča okvarjen gen. Da bi se bolezen izrazila, mora bolnik podedovati okvarjen gen od obeh staršev. Cistična fibroza je posledica mutacij v genu za regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi (genu CFTR). Ta gen zapisuje membranski kanalček, ki sodeluje pri uravnavanju količine in vlecljivosti sluzi in prebavnih sokov. Cistična fibroza je vseživljenjsko stanje. Zdravila za ozdravitev bolezni žal še ne poznamo. Poznamo pa zdravila in fizioterapevtske tehnike za vzdrževanje dobrega stanja bolnikov s cistično fibrozo ter za preprečevanje in tudi za zdravljenje poslabšanj bolezni.

Cistična fibroza v ospredju kliničnih raziskav, zadnjih pet let na voljo nova zdravila

Dr. Krivec in dr. Kotnik Pirševa pojasnjujeta, da je cistična fibroza v zadnjem desetletju v ospredju kliničnih raziskav. Odkritju gena leta 1989 je sledilo iskanje in razvoj novih zdravil, ki bi bolezen dokončno ozdravili.

Čeprav učinkovite genske terapije trenutno še ni, pa so zadnjih pet let na voljo nova zdravila, imenovana CFTR modulatorji.

Kot nazorno opiše dr. Krivec, so ta zdravila pravzaprav ''majhne molekule, ki spremenijo prehodnost kanalčka, ki je luknjica v celični membrani, ki nadzira, kako ioni potujejo med celico in njeno notranjostjo. Ta kanalček je pri bolnikih s cistično fibrozo odsoten ali spremenjen. Kako je spremenjen, je odvisno od tega, kakšno mutacijo ima bolnik''.

Dr. Kotnik Pirš razloži, da so nova zdravila, imenovana CFTR modulatorji, zato specifično učinkovita pri bolnikih s točno določenimi  mutacijami. Razdelimo jih v potenciatorje in korektorje. Korektorji so učinkoviti le v kombinaciji s potenciatorji. Modulatorji so v klinični uporabi pri bolnikih od leta 2014. Prvo zdravilo, imenovano ivakaftor, ki je potenciator, je učinkovit le pri bolnikih z lažjimi mutacijami. Zdravilo je na recept na voljo tudi v Sloveniji. Od leta 2016 je za bolnike z najtežjo obliko bolezni na voljo kombinacija dveh zdravil, korektorja in potenciatorja, a se zdravilo ni izkazalo za zelo učinkovito, ker ni imela velikega učinka na izboljšanje pljučne funkcije.

Novo upanje

Zadnja tri leta je bilo zdravilo Trikafta, ki je kombinacija treh zdravil, dveh korektorjev in enega potenciatorja, predmet intenzivnih raziskav. Kombinacije so pokazale ugodne rezultate v raziskavah faze 1 in 2, težko pa so bili pričakovani rezultati faze 3, ki so jih objavili prejšnji teden in so poželi navdušenje strokovne javnosti.

Kot razložita dr. Krivec in dr. Ana Kotnik Pirš, je danes znanih že več kot 2000 sprememb v genu CFTR. Mutacija F508del je najpogostejša mutacija, ki povzroča bolezen. Pojavlja se pri skoraj 90 % bolnikov s cistično fibrozo. Je hkrati mutacija, ki povzroča zelo težko klinično sliko. Takrat so prizadeta zgornja in spodnja dihala, prebavila, trebušna slinavka, jetra, žleze znojnice ter reproduktivni organi.

Iz ZDA pa zdaj končno prihaja novo upanje. Rezultati kliničnih testiranj nove kombinacije treh zdravil Trikafta kažejo, da bi bilo lahko kmalu možno ponuditi varne in učinkovite terapije ravno tem 90 % bolnikov z najpogostejšo mutacijo F508del, je pojasnil dr. Francis S. Collins, zdravnik, ki je sodeloval v skupini znanstvenikov, ki je leta 1989 identificirala gen, ki povzroča CF. ''To bi moral biti razlog za praznovanje'' je dejal. Dve študiji, objavljeni v znanstvenih revijah The New England Journal of Medicine in The Lancet, opisujeta obetajoče rezultate kliničnih testiranj.

Prejšnji teden je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila uporabo Trikafte za bolnike s CF z mutacijo F508del, starejših od 12 let. FDA je zaradi izjemno prepričljivih rezultatov teh dveh študij terapijo odobrila pet mesecev pred določenim rokom.

Revolucionaren preboj

Kot pojasnjujeta dr. Krivec in dr. Kotnik Pirševa, se je trojna kombinacija v dosedaj objavljenih kliničnih raziskavah izkazala kot učinkovita in varna, tako za bolnike z 1 mutacijo F508del v kombinaciji z drugo težko mutacijo kot tudi pri bolnikih z dvema mutacijama F508 del. Bolniki s takšnimi kombinacijami mutacij pa resnično predstavljajo večino CF populacije – na svetu, v Evropi in tudi v Sloveniji – dodajata. Kot razložita dr. Krivec in dr. Kotnik Pirševa, je šlo v primeru raziskave v New England Journal of Medicine za randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano raziskavo. V njej so sodelovali 403 bolniki z eno mutacijo gena F508del, stari od 12 let in več. Zdravilo so prejemali 24 tednov. Izkazalo se je, da sta se izboljšali pljučna funkcija in prehranjenost bolnikov, pomembno pa se je zmanjšalo tudi število poslabšanj, zaradi katerih bi lahko bili pacienti hospitalizirani.

Rezultati so pokazali, da se je FEV1, ki je najboljši objektivni kazalec pljučne funkcije pri bolnikih s CF, po štirih tednih povečal za 13,8 % in po 24 tednih za 14,3 % brez pomembnih stranskih učinkov. Prav tako so rezultati pokazali zmanjšanje števila poslabšanj za 63 %, ocena kakovosti življenja je bila izboljšana za 20 točk od 100, vrednosti kloridnih ionov na znojnem testu so se zmanjšale za 41,8 mmol/l.

Raziskava, objavljena v znanstveni reviji The Lancet, pa je bila opravljena na 113 bolnikih, starejših od 12 let z dvema mutacijama F508del s stabilno boleznijo in FEV1 40-90%. Vsi so bili štiri tedne zdravljeni s kombinacijo tezackaftorja in ivacaftorja, nato pa so bili razdeljeni v dve skupini in nadaljevali z zdravljenjem še štiri tedne. Ena skupina je nadaljevala enako terapijo, v drugi skupini pa so dodali elexacaftor. V skupini z dodanim elcexacaftorjem se je pljučna funkcija, izražena kot FEV1, izboljšala za dodatnih 10 %, znižala pa se je tudi vrednost kloridnih ionov na znojem testu za 45 mmol/l.

Kdaj bo zdravilo na voljo slovenskim bolnikom?

Strokovnjaka Pediatrične klinike razložita: ''Odkritje zdravila Trikafta, ki vsebuje tri učinkovine (elexacaftor in tezacaftor sta korektorja, ki povečata količino beljakovine CFTR na celično površino, ivacaftor pa je potenciator, ki odpira kloridni kanal na celični površini, kar poveča aktivnost okvarjene beljakovine), sluz in prebavne sokove naredi manj goste. S tem se zmanjšajo pljučna poslabšanja, povečata se pljučna funkcija in indeks telesne mase.''

''Od zdravila Trikafta si bolniki s cistično fibrozo lahko obetajo izboljšanje kakovosti življenja, manj poslabšanj v zdravstvenem stanju, zapletov, podhranjenosti in hospitalizacij, daljše in boljše življenje,'' poudarja Ugovšekova.

Kot je strnil Dr. Collins, so končni rezultati obetajoči, saj so pokazali presenetljive izboljšave pljučne zmogljivosti pacientov. Terapija je bila na splošno varna, pacienti so jo dobro prenašali, manj kot odstotek bolnikov pa je zdravljenje prekinil zaradi nezaželenih učinkov.

Dr. Collins je ob tej priložnosti zapisal, da je ob razkritih rezultatih presrečen: ''Trideset let dela, v katerih smo trčili na toliko ovir in toliko ljudi, ki čakajo in upajo, da se bo zgodilo kaj takega – in zdaj smo tu. "

Tudi slovenski strokovnjaki so z zanimanjem čakali rezultate teh študij. Kot pravi tudi dr. Krivec, so rezultati študij obetavni. Preden pa bodo zdravilo lahko prejeli slovenski pacienti, jih mora odobriti še Evropska agencija za zdravila (EMA). Za zdaj se še ne da napovedati, kdaj bo zdravilo prišlo na evropski in slovenski trg, saj dokler zdravila ne odobri EMA, je vse zgolj ugibanje. Seveda se lahko še vedno zgodi, da se EMA odloči, da želi še več študij, a vseeno sta optimistična, da bo zdravilo v Sloveniji na voljo v najkrajšem možnem času.

Potrebna previdnost, stranski učinki se lahko pokažejo čez dlje časa

Je pa pri vsakem novem zdravilu pomembna previdnost in je treba prve raziskave jemati z zdravo mero zadržanosti, saj so se doslej že večkrat pojavila zdravila, ki so

veliko obetala, a se je s časom izkazalo, da povzročajo hude stranske učinke. Kot opozarja dr. Krivec, sta to prvi dve študiji, ki sta kratki, na sorazmerno majhnem številu pacientov, v vzorcu so bili bolniki tudi skrbno izbrani: bili so starejši  od 12 let in imajo sorazmerno dobro pljučno funkcijo, kar ni nepomembno: ''Zdravila se vpletajo v osnovne mehanizem delovanja vseh celic, kakšni so potencialni stranski učinki v tem trenutku morda še ni najbolj znano. Seveda upamo, da ne bodo imela stranskih učinkov, a ti se lahko pokažejo po daljšem času. Previdnost je potrebna, saj bodo pacienti ta zdravila jemali doživljenjsko. To je zalogaj tako za bolnika kot za zdravstveni sistem,'' opozarja dr. Krivec.

Zdravilo podjetja Vertex Pharmaceuticals Trikafta bo namreč za enega pacienta stalo približno 311.000 dolarjev na leto (278.000 evrov). Cena je primerljiva s ceno Vertexovega prejšnjega zdravila za cistično fibrozo Kalydeco, piše The New York Times. Podjetje je bilo sicer v preteklosti tarča kritik glede postavljene cene tega zdravila, za katero so pristojni organi presodili, da bi morala biti nižja za kar 70 odstotkov.  Kot piše Washington Post, je zdravilo plod desetletja neprestanega, postopnega znanstvenega dela. Trikafta je sicer četrta terapija za CF, ki so jo razvili v Vertex Pharmaceuticals, bostonskem podjetju, ki je okoli bolezni sicer zgradilo donosno franšizo.

Bolezen majhnih korakov

Naslednji korak je znižati starost bolnikov, ki bodo lahko prejeli to zdravilo, pojasnjuje dr. Krivec: ''To je namreč bolezen majhnih korakov navzdol. Bolnik postopoma izgublja pljučno funkcijo. To se ne izrazi v dveh tednih, v desetih letih pa postane vpad zaskrbljujoč. Vsakodnevno zdravljenje je za bolnike zelo naporno ...''

Bolniki s cistično fibrozo se namreč vsakodnevno soočajo z napornim čiščenjem dihalnih poti, za kar porabijo več ur. Prav tako morajo veliko skrb posvetiti zdravemu življenjskemu slogu.

Bolniki so med terapijo s Trikafto nadaljevali svojo redno terapijo in respiratorno fizioterapijo. Trikafta ponuja novo upanje in ima velik potencial, še posebej, če se bo s časom izkazalo za varno in dovoljeno tudi za najmlajše bolnike, ki ga bodo lahko začeli prejemati preden poškoduje pljuča, piše Washington post.

Mnogi zdravniki namreč vidijo največji potencialni učinek zdravila v upanju, da bo sčasoma odobren za mlajše otroke. Zdravilo lahko pomaga starejšim bolnikom, vendar ne more odpraviti že nastale škode – z uporabo že od rojstva pa bi lahko pripomoglo, da bi imel lahko pacient normalno življenjsko dobo.

Kazalci obravnave bolnikov s CF  v Sloveniji primerljivi s povprečjem evropskega registra

Osebe s cistično fibrozo ne živijo tako dolgo kot ljudje brez bolezni. Vse boljši načini

preprečevanja poslabšanj in zdravljenja pa pomagajo, da ljudje s cistično fibrozo živijo dlje kot so v preteklosti. Kazalci obravnave bolnikov s CF so v Sloveniji primerljivi s povprečjem evropskega registra, pojasnjujeta dr. Uroš Krivec in dr. Ana Kotnik Pirš.

Multidisciplinarni pristop k obravnavi in zdravljenju je ključ do uspeha, pravita: ''Po priporočilih bolnike obravnavamo in zdravimo v centrih, kjer bolezen in možnosti diagnostike ter zdravljenja dobro poznajo in kjer so najnovejše metode tudi na voljo. Z bolniki in svojci mora delati posebej izurjeno zdravstveno osebje zdravnikov, medicinskih sester, fizioterapevtov, dietetikov, psihologov in socialnih delavcev. Skupina zdravnikov naj bi vključevala pulmologa, gastroenterologa, otorinolaringologa, endokrinologa in ginekologa, ki dobro sodeluje s kliničnim farmakologom in mikrobiologom. Tako so zdravljeni tudi bolniki v Sloveniji.'' Slovenskim strokovnjakom je uspelo z vztrajnim izboljševanjem obravnave celo postaviti povprečja dveh ključnih kazalcev zdravstvenega stanja pri tej bolezni – pljučna funkcija (FEV1) in prehranjenost (BMI) nad povprečne vrednosti evropskega registra.

Genska terapija bi lahko ozdravila bolezen, a preboja še ni

Kot poudarjata dr. Krivec in dr. Kotnik Pirš, si slovenski strokovnjaki vedno prizadevajo, da so našim bolnikom dostopne najnaprednejše in najučinkovitejše metode zdravljenja: ''Vsi pa si želimo še naslednjega koraka, učinkovite genske terapije tudi za bolnike s CF. Z učinkovito gensko terapijo bi bila lahko bolezen potencialno ozdravljiva,'' izpostavlja dr. Kotnik Pirš.

"Najboljši dan za vse nas, ki potujemo po tej dolgi poti, bo dan, ko več kot 70.000 osebam s cistično fibrozo po vsem svetu sploh ne bo treba jemati zdravil in bomo končno odkrili trajno zdravilo za cistično fibrozo za vse," je sklenil Dr. Collins.