'Ivermektin ni imel vpliva na preživetje bolnikov'

Kaj je ivermektin, zakaj se uporablja in kako varno zdravilo je

Ivermektin je antiparazitik, ki se uporablja za zdravljenje okužb s paraziti pri ljudeh in živalih; pri ljudeh najpogosteje za onkocerkiaze, strongiloidaze in kožne larve migrans. Po peroralni uporabi se zaradi lipofilnosti v večji meri zadržuje v maščobnem tkivu. Metabolizira se v jetrih preko encima CYP3A4, zato lahko pričakujemo součinkovanja z drugimi učinkovinami, ki se metabolizirajo ali vplivajo na ta encim. Je tudi substrat in zaviralec transporterja Pgp, tudi tu lahko pričakujemo součinkovanja z drugimi učinkovinami, ki uporabljajo isti transporter. 

V zadnjem času poročajo o več primerih zastrupitev z ivermektinom, tudi veterinarskimi pripravki, ki jih nekritično jemljejo bolniki s covidom-19. Prekomerni odmerki so povezani ne le s slabostjo, bruhanjem in drisko, pač pa tudi z znižanim krvnim tlakom, učinki na osrednje živčevje, npr. motnjo zavesti, zmedenostjo, halucinacijami, krči, komo in smrtjo. 

Varnost ivermektina pri nosečnicah ni znana, rezultati ene randomizirane raziskave ter retrospektivni podatki pri zaužitju ivermektina med nosečnostjo niso pokazali škodljivih učinkov. Izloča se tudi v materino mleko. 

Zaradi prekomerne uporabe ivermektina že poročajo o nastanku odpornosti določenih parazitov proti tej učinkovini. Izpostavljenost naraščajočim odmerkom ivermektina v živalskem modelu pa je bila povezana s pojavom odpornosti proti več različnim antihelmintikom (zdravila za zatiranje zajedavskih črvov), kot so npr. moksidektin, levamizol in pirantel. 

Ivermektin in covid-19

Kmalu po pojavu pandemije covida-19 so znanstveniki zaradi odsotnosti učinkovitih zdravil proti SARS-CoV-2 in hude nuje ob velikem številu težko obolelih, preizkusili veliko obstoječih registriranih zdravil, v upanju, da ima katero od njih nepričakovano delovanje tudi na viruse. Ta pristop ni neznan, njegova prednost pa je, da za znana zdravila poznamo njihovo obnašanje v človeškem organizmu in predvsem morebitne neželene učinke. Podobno so poskusili tudi v primeru raka: ivermektin se je tako npr. in vitro izkazal pri raku jajčnikov in raku dojke. 

Na listi obetavnih učinkovin za zdravljenje covida-19 so se tako znašli lopinavir, hidroksiklorokin, azitromicin, doksiciklin, nafamostat, acetilsalicilna kislina, ivermektin, kolhicin, če jih naštejemo le nekaj. V laboratoriju so kmalu preizkusili tudi ivermektin, in sicer je 5-mikromolarna raztopina ivermektina v celični liniji, narejeni iz ledvičnih epitelnih celic afriške zelene opice, po 48 urah za 5000-krat zmanjšala količino virusne RNK (6). Kmalu zatem so sledile različne objave in poročila o uspešnem zdravljenju bolnikov s covidom-19, marsikatere nerecenzirane, v obliki predobjave. Prva taka raziskava je bila analiza baze podatkov podjetja Surgisphere, ki je bila kasneje umaknjena. Spomnimo, Surgisphere je prav tako objavil domnevno analizo podatkov bolnikov, ki naj bi bili zdravljeni s hidroksiklorokinom, vendar se je kasneje izkazalo, da podatki niso bili verodostojni. Kljub umiku tega članka zaradi možnosti goljufije so ga številni še vedno navajali. 

Sledilo je veliko raziskav slabe kvalitete, na zelo majhnem številu bolnikov, odlikovale so jih številne metodološke pomanjkljivosti, npr. neuravnotežene skupine glede dejavnikov tveganja, majhno število izidov v posameznih skupinah, slabo definirane kategorije kliničnih ali radioloških značilnosti, možna subjektivna pristranskost ter veliko število dodatnih zdravil, pogosto neuravnoteženih med skupinami. Objavam raziskav je sledila množica preglednih člankov in spletnih strani, na katerih so avtorji prikazovali zbire raziskav z vprašljivim metodološkim pristopom, brez rigoroznega vrednotenja kvalitete raziskav in zanesljivosti njihovih rezultatov, vendar pa opremljene z imenitnimi grafi, ki so laični javnosti vzbujali vtis, da gre za neodvisno analizo strokovnjakov. 

Raziskave

Težave z raziskavami, v katerih so preučevali zdravilo ivermektin, lahko ponazorimo z nedavno umaknjeno predobjavo egiptovske raziskave: Elgazzar, A., Eltaweel, A., Youssef, S. A., Hany, B., Hafez, M., & Moussa, H. (2020). Efficacy and safety of Ivermectin for treatment and prophylaxis of covid-19 pandemic. Research Square, 100956. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v3, ki je bila v javnosti zelo odmevna, nikoli pa ni bila objavljena v znanstveni reviji. V raziskavi, v katero naj bi vključili 400 bolnikov s covidom-19 in 200 njihovih kontaktov, naj bi ivermektin zmanjšal smrtnost in trajanje hospitalizacije. 

Analiza "surovih podatkov" te raziskave, ki sta jo opravila neodvisna raziskovalca Jack Lawrence in Nick Brown (analitika raziskovalnih podatkov), je pokazala veliko pomanjkljivosti, ki so vzbudile dvom v resničnost podatkov, zato je Research Square predobjavo umaknil s spletne strani. Lawrence in Brown tako med drugim navajata, da preiskovane skupine niso bile uravnotežene, randomizacija pogosto ni bila uspešna. Nadalje se navedena povprečja niso ujemala z izračunanimi povprečji iz surovih podatkov; nekaterih podatkov, za katere so navedena povprečja, pa v tabeli sploh ni. Podatki za vsaj polovico umrlih bolnikov so si bili tako podobni, da so dajali vtis, kot da so prekopirani, vključno s slovničnimi napakami, le občasno je bila kakšna vrednost popravljena. Še bolj zaskrbljujoč pa je podatek, da je skoraj polovica bolnikov, ki so umrli, umrla pred navedenim datumom odobritve raziskave od etične komisije ter uradnim začetkom raziskave. Avtorji naj bi prepisali večino uvoda iz drugih člankov, medijskih novic in spletnih strani. Do podobnih ugotovitev je prišel tudi epidemiolog Gideon Meyerowitz-Katz.

Kljub neverjetnim rezultatom te raziskave, ki bi že v temeljih morali resnim raziskovalcem vzbuditi dvom, so raziskavo uporabili za najmanj dve metaanalizi. Od teh je bila nato ena umaknjena. Njen avtor, dr. Andrew Hill, farmakolog z Univerze v Liverpoolu, je kasneje preko socialnega omrežja Twitter sporočil, da je znova opravil analizo brez podatkov umaknjene raziskave in ugotovil, da ivermektin ni imel vpliva na preživetje bolnikov. Avtor druge metaanalize, v kateri je prav tako uporabil podatke iz umaknjene predobjave, pa se ni odločil za njen umik, čeprav so drugi ponovili analizo podatkov brez podatkov egiptovske raziskave ter ugotovili, da s tem ugoden učinek ivermektina na smrtnost izgine. Zanimivo, a ne presenetljivo, je, da je med soavtorji te metaanalize tudi Theresa Lawrie, ki je ena od glavnih akterjev pri britanski organizaciji BIRD (The British Ivermectin Recommendation Development Group), ki agresivno promovira uporabo ivermektina za bolnike s covidom-19, kljub temu, da ni registriran za to indikacijo in ni dovolj dokazov o njegovi učinkovitosti pri covidu-19. 

Zelo pomembno je vedeti, da so rezultati metaanaliz v prvi vrsti odvisni od verodostojnosti posameznih vključenih raziskav ter od sposobnosti raziskovalca, da oceni možne pristranskosti in kvaliteto raziskave ter s tem tudi podatkov. Vse to so zagotovila, da metaanalizi in raziskovalcu lahko zaupamo. 

Cochranova analiza podatkov

Sistematični pregledni članki in metaanalize Cochrane predstavljajo najvišji standard "z dokazi podprte medicine". Gre za neprofitno mednarodno organizacijo, ki je zavezana k neodvisnemu in nepristranskemu zbiranju obstoječega znanja in raziskav, tovrstni zbir pa v obliki neodvisnih sistematičnih preglednih člankov in metaanaliz preda na razpolago tako strokovni kot tudi laični javnosti z namenom, da se odločitve glede diagnostike, zdravljenja in nege sprejemajo na temelju nepristranskih dokazov o učinkovitosti. 

Avtorji nedavno objavljene Cochrane metaanalize o vplivu ivermektina na covid-19 so želeli ugotoviti, ali ima zdravljenje bolnikov  s covidom-19 z ivermektinom vpliv na smrtnost, potek in trajanje okužbe, pojavnost neželenih učinkov, potrebo po hospitalizaciji in čas izločanja virusa iz dihalnih poti. Pri poekspozicijski profilaksi – PEP (zaščiti po izpostavitvi okužbi) pa jih je zanimalo, ali ivermektin prepreči okužbo. Zbrali so randomizirane kontrolirane klinične raziskave, v katerih so preučevali vpliv ivermektina na zdravljenje covida-19 pri ljudeh, ki so imeli laboratorijsko potrjeno okužbo s SARS-CoV-2 in so prejemali zdravljenje v bolnišnici ali ambulantno. Za kontrolo so bili bolniki, ki so prejemali standardno terapijo ali placebo. Pri raziskavah so ocenili možnost pristranskosti in kvaliteto podatkov. Našli so 14 ustrezno narejenih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav, v katere je bilo vključenih skupno 1678 preiskovancev. Zaradi majhnega števila ustrezno narejenih raziskav z malo vključenih bolnikov in majhnega števila izhodov (npr. smrti) so ocenili, da je zanesljivost podatkov majhna. Tveganje pristranskosti je bilo pri približno eni tretjini rezultatov teh študij veliko. Poleg tega so našli še 31 potekajočih raziskav in 18 raziskav, pri katerih rezultati še niso bili objavljeni oz. so bile še v postopku razjasnjevanja neskladij. 

Pri hospitaliziranih bolnikih z zmernim potekom covida-19 niso mogli sklepati o morebitnem učinku ivermektina na smrtnost, potrebo po invazivni ventilaciji ali kisiku, pojavnost neželenih učinkov 28 dni po začetku zdravljenja in na izločanje virusa sedmi dan poteka zdravljenja. Intervali zaupanja so bili tako široki, da bi ivermektin lahko pomembno zmanjšal ali pa povečal tveganje za vse navedene izhode. V primerjavi s placebom ali standardnim zdravljenjem pa ivermektin ni imel vpliva na klinično izboljšanje v 28 dneh bolezni ali na trajanje hospitalizacije.

Pri zdravljenju "ambulantnih" bolnikov s covidom-19 niso mogli sklepati o učinku ivermektina na smrtnost znotraj 28 dni, potrebo po invazivni ventilaciji v 14 dneh ali na izločanje virusa po sedmih dneh. Tudi tu so bili intervali zaupanja tako široki, da bi ivermektin lahko pomembno zmanjšal ali povečal tveganje za vse navedene izhode. Zanesljivo pa ivermektin ni imel vpliva na klinično izboljšanje na 14. dan ali na neželene učinke na 28. dan bolezni.

V edini vključeni raziskavi, kjer so preverjali vpliv ivermektina na preprečevanje covida-19 po izpostavitvi (PEP), so lahko ocenili le podatek o smrtnosti, vendar ni umrl nihče, tako da niso mogli sklepati o morebitni smrtnosti 28 dni od izpostavitve. V raziskavi so poročali le o simptomih in znakih covida-19, ne pa tudi o dokazanih okužbah, zato niso mogli oceniti, ali je ivermektin vplival na pojav okužb. 

Avtorji mednarodne organizacije Cochran so zaključili, da je zaupanje v podatke vseh zbranih raziskav majhno do zelo majhno, zato ne morejo sklepati o učinkovitosti ali varnosti ivermektina za zdravljenje ali preprečevanje covida-19. Zaključenih raziskav je bilo malo in le malo jih je visoke kakovosti. 

Za zdaj tisti podatki, ki so zanesljivi, ne podpirajo uporabe ivermektina za preprečevanje ali zdravljenje covida-19 zunaj dobro zasnovanih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav. Podobno pred nekritično rabo ivermektina zunaj kliničnih raziskav svarijo tako Evropska agencija za zdravila (EMA, European Medical Agency), ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA, Food and Drug Administration) ter Svetovna zdravstvena organizacija (WHO, World Health Organisation). Na spodnjem spletnem naslovu lahko npr. preberete, kakšno je stališče FDA glede ivermektina za laično javnost: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why-you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19.

Zaradi takega stališča so omenjenim uglednim organizacijam in inštitucijam nekateri pripisali pristranskost in ob tem namigovali na donacije farmacevtske industrije. Podobno je Theresa Lawrie nedavno od britanske agencije za zdravila MHRA zahtevala podatek o vrsti in količini donacij, ki jih agencija prejema, kar ji je le-ta tudi posredovala. Ironično pa je, da Theresa Lawrie sama v svoji metaanalizi o ivermektinu ni razkrila svojega pomembnega konflikta interesov, kot se za raziskovalce spodobi, t. j. sodelovanja v organizaciji BIRD in vodenja organizacije The Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd. Še bolj zanimivo pa je njeno negativno stališče do cepiv proti covidu-19, pri čemer je napačno predstavila podatke iz sheme zbiranja vseh opaženih simptomov in znakov po cepljenju (t. i. Yellow Card) in je cepiva razglasila za nevarna.

Miti, povezani z ivermektinom

V raznih laičnih medijih se pojavljajo trditve, da so se po uvedbi ivermektina v Indiji in Latinski Ameriki novi valovi covida-19 zaustavili. Da to ne drži, nas prepriča primer Peruja, kjer so nedavno preverjali nekatera dejstva. Ivermektin je bil v Peruju dodan v smernice za zdravljenje blagega poteka covida-19 že 8. maja 2020. Od takrat je bilo v Peruju, kljub uporabi ivermektina, zaznati več novih valov covida-19. Zaradi tega je Peru marca 2021 ivermektin umaknil iz smernic zdravljenja. Tudi v Indiji so ivermektin dodali v smernice zdravljenja covida-19 verjetno že 28. aprila 2021, reprodukcijsko število okužb pa se je pričelo zmanjševati že 16. aprila. Ob tem se v državah, kjer je uporaba ivermektina za zdravljenje covida-19 zelo razširjena, soočajo s težavnim vključevanjem bolnikov v kontrolirane klinične raziskave, saj je dandanes tam težko najti bolnika s covidom-19, ki tega zdravila ne prejema. Ob tem poteka prava kulturna vojna, saj zagovorniki ivermektina uporabljajo vsa sredstva za promocijo svojega prepričanja, tako z neposrednim pritiskom na raziskovalce, ki vodijo randomizirane klinične raziskave, kot tudi z zasmehovanjem le-teh; oporekajo jim vključevanje kontrolne skupine v raziskave, saj trdijo, da je neetično bolniku ne dajati ivermektina, prav tako pa objavljajo razne mnenjske članke v javnih medijih. 

Zaključek

Če sklenemo, ivermektin še zdaleč ni čudežno zdravilo za zdravljenje covida-19. Tudi prepovedano zdravilo ni. Je učinkovito zdravilo za zdravljenje parazitoz, še posebej v državah v razvoju, kjer med drugim učinkovito preprečuje rečno slepoto, ki je zelo resen javnozdravstveni problem. 

In zakaj se slovenski infektologi nismo odločili, da izvedemo raziskavo?

Prvič zato, ker na temelju zgoraj navedenega v nobenem trenutku ni bilo na voljo dovolj ustreznih strokovnih razlogov, ki bi ivermektin uvrščali med naše prioritetne raziskovalne dejavnosti v razburkanem času epidemičnih valov. 

Drugič zato, ker gre za zdravilo, ki naj bi bilo po zgoraj navedenih "referencah" namenjeno tako zaščiti po izpostavitvi okužbi (PEP) kot za zdravljenje "ambulantnih" bolnikov v čim bolj zgodnjem obdobju še blago potekajoče bolezni, kakršnih po doktrini infektologi sploh ne obravnavamo, saj sodijo v domeno družinskih zdravnikov. 

In tretjič zato, ker smo med epidemičnimi valovi infektologi komaj zmogli kakovostno in vestno oskrbeti prav vse bolnike z zmerno hudim in hudim, življenje ogrožajočim covidom-19, pri čemer smo se morali celo zateči po pomoč h kolegom različnih drugih specialnosti medicine, za kar smo jim zelo hvaležni. 

Slovenski infektologi pa smo, gledano zgodovinsko, od nekdaj poznani po izredni odprtosti za najrazličnejše raziskave, saj je naša raziskovalna dejavnost poleg klinične in pedagoške eden najpomembnejših temeljev našega delovanja. Predlagani raziskavi o ivermektinu od uglednih kolegov, prof. dr. Matjaža Zwittra in družinskega zdravnika Igorja Muževiča, nikoli nismo nasprotovali. Ravno nasprotno, s kolegoma smo se strinjali in jima pri njunem interesu glede raziskave ponudili našo strokovno podporo, saj gre za zdravilo, ki se ga zaužije, ga je torej možno predpisovati v ambulantah in to bolnikom, ki po doktrini sodijo v domeno družinskega zdravnika. 

Ugledni in priznani zdravniki, kot sta cenjena omenjena kolega, imajo v Sloveniji vse možnosti, da sprožijo postopek in predlagano raziskavo o ivermektinu prijavijo na Javno agencijo za raziskovalno dejavnost RS ali eno izmed mednarodnih tovrstnih raziskovalnih agencij, s čemer ob ustrezni odobritvi lahko pridobijo potrebna finančna sredstva za njeno izvedbo. Pomembno pa je, da seveda pred tem pridobijo tudi mnenje Republiške komisije za medicinsko etiko o ustreznosti in etični plati take raziskave. 

Zagotovo pa nepreverjene obljube, ki (še?) ne temeljijo na "z dokazi podprti medicini", javno izrečene od uglednih in priznanih zdravnikov, ki odgovornost za njihovo izpolnitev prelagajo na ta trenutek najbolj izpostavljeno vejo medicine, v krhko laično srenjo in razburkano medijsko sceno po nepotrebnem vnašajo najmanj dodatno zmedo. 

Slovenski infektologi se močno zavedamo svoje vloge v času pandemije in z vsakim vlaknom svojega na novo pridobljenega znanja, izkušenj in raziskovanja predano rešujemo prebivalke in prebivalce Slovenije iz krempljev covida-19 na temelju preverjenih dognanj. 

Strokovni kolegij Klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKCL.